Der Roman schildert das Schicksal einer Reihe afroamerikanischer Sklaven und ihrer jeweiligen Besitzer in den vierziger Jahren des 19. Jahrhunderts in den Vereinigten Staaten von Amerika.

Die Titelfigur Onkel Tom ist ein Sklave in Kentucky. Sein Besitzer Mr. Shelby behandelt ihn gut, ist aber stark verschuldet. Tom ist Verwalter der Farm, bekennender Christ und leitet regelmäßig die Gottesdienste der Sklaven. Aber als Tom aus Finanznot verkauft werden muss, wird er von seiner Frau und seinen Kindern getrennt.

Sein zweiter Herr, St. Claire, ist ein gutmütiger, nachsichtiger Lebemann, der Tom die Freilassung verspricht. Seine Tochter Eva entwickelt ein inniges Freundschaftsverhältnis zu Tom, wird aber todkrank. Wieder landet Tom beim Sklavenmarkt und hat diesmal weniger Glück. So gelangt er an Mr. Legree, der mit äußerster Brutalität eine Baumwollplantage betreibt ...

Parallel wird die Geschichte von Eliza erzählt, deren kleiner Sohn Harry verkauft werden soll ... sie fliehen und liefern sich ein Katz und Maus-Spiel mit den Häschern. Das Ziel: Kanada, in dem angeblich die Freiheit winkt ...

(Zusammenfassung von Wikipedia und crowwings)